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藥融圈第144場(chǎng)專享會(huì)嘉賓：歐世盛（北京）科技有限公司總經(jīng)理 金英澤
流動(dòng)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室工藝設(shè)備
目前，只要提起流動(dòng)化學(xué)總是給人很高大上的印象，動(dòng)輒單價(jià)上百萬(wàn)的設(shè)備，讓很多企業(yè)望而卻步。我們近年來(lái)通過(guò)與眾多科研院所和企業(yè)的實(shí)際合作，總結(jié)并開(kāi)發(fā)出了一整套流動(dòng)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室工藝設(shè)備。今天先給大家說(shuō)一說(shuō)實(shí)驗(yàn)室流動(dòng)化學(xué)的完整構(gòu)成。
流動(dòng)化學(xué)模塊系統(tǒng)流程圖
如上圖所示，這就是一個(gè)完整的流動(dòng)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室。目前一般早期的流動(dòng)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室只有前三個(gè)模塊，之所以配備后面的模塊是為了能夠完整快捷的完成一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)流程。
如果是從小試開(kāi)發(fā)起步，實(shí)際投入十萬(wàn)就可以開(kāi)始了。首先像大家介紹一下微反應(yīng)器，在很多人看來(lái)，連續(xù)化學(xué)主要是買一個(gè)好的微反，這是一個(gè)很大的誤區(qū)。市場(chǎng)上賣的進(jìn)口微反大多大幾十萬(wàn)起步，國(guó)產(chǎn)也要十幾萬(wàn)起步，而通過(guò)我們實(shí)際使用，用幾個(gè)三通來(lái)做微混合器，用金屬盤(pán)管根據(jù)自己的反應(yīng)類型需求來(lái)訂做微反應(yīng)器，就可以解決90%以上的反應(yīng)類型，這樣的微反總投入幾百元就搞定了。清華大學(xué)，藥明康德等實(shí)驗(yàn)室目前開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)都是依靠這類管反來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
而進(jìn)料環(huán)節(jié)的輸液泵，在實(shí)際應(yīng)用上將起決定性作用，因?yàn)檫M(jìn)料不準(zhǔn)，合成的效果將無(wú)從談起。目前市場(chǎng)上都是提供高壓柱塞泵（高壓凸輪泵，高壓平流泵，液相泵）。這種泵適合輸送純凈稀釋溶液（因此類泵帶有機(jī)械單向閥，而單向閥的間隙過(guò)小，所以不能通過(guò)粘性或帶有任何顆粒的液體），輸液壓力高，但由于結(jié)構(gòu)原因，必然會(huì)在出液時(shí)帶有微小脈動(dòng)，還有就是此類泵的流量范圍不能太寬泛，例如0~50ml/min的泵流速范圍是15~35ml/min，若想長(zhǎng)期流速在50ml/min，就需要購(gòu)買0-100ml/min的泵。影響這種泵的精度因素主要是寶石柱塞桿的同軸度和牢固性。我司的柱塞桿采用我司*的冷壓工藝技術(shù)，同軸度達(dá)到∮0.01mm，穩(wěn)定性*，這樣供液更準(zhǔn)確，穩(wěn)定性更好，壽命更長(zhǎng)，而其他公司都是采用膠粘工藝，其可靠性可想而知。其次，根據(jù)醫(yī)藥化工的特點(diǎn)，很多原料是粘性溶液，或要求無(wú)脈動(dòng)連續(xù)供液，這樣柱塞泵就不能滿足了。我司據(jù)此需求開(kāi)發(fā)了連續(xù)高壓注射泵，0~200ml/min范圍內(nèi)無(wú)級(jí)變速無(wú)脈動(dòng)供液，高可供100cp（類似色拉油）粘度溶液，也可供酸堿腐蝕性溶液。還開(kāi)發(fā)了體積流速更小的玻璃連續(xù)注射泵，流速范圍0~20ml/min，壓力0~1MPa，適用于早期實(shí)驗(yàn)應(yīng)用。
微反的后面一般都要加背壓閥，市場(chǎng)上目前都是手動(dòng)背壓閥，我們根據(jù)實(shí)際應(yīng)用需求，開(kāi)發(fā)了全自動(dòng)設(shè)定背壓閥，調(diào)節(jié)時(shí)間在三秒以內(nèi)，可以直接觸屏和PC端控制。
在背壓閥的后出液端一般是要上氣相或液相做檢測(cè)的，這樣會(huì)很長(zhǎng)時(shí)間，公司針對(duì)這種情況研發(fā)了在線的紫外、傅立葉近紅外和拉曼檢測(cè)器，
可根據(jù)被檢溶液的組成選擇適合的檢測(cè)器，我們推出的比進(jìn)口的價(jià)格便宜一半以上，極大緩解了企業(yè)的采購(gòu)成本。檢測(cè)器的后端我們還研發(fā)了樣品收集系統(tǒng)，可選擇時(shí)間、濃度等方式分類收集，還可在線稀釋，收集在進(jìn)樣器的小瓶中，然后可直接放在氣相或液相的移動(dòng)進(jìn)樣器中。另外公司所有的產(chǎn)品都可做到遠(yuǎn)程無(wú)線控制，我們專門(mén)開(kāi)發(fā)了管理軟件，便于遠(yuǎn)程控制管理，也可在軟件中建立分析篩選模型，快速建立工藝方法。
反應(yīng)類型在流動(dòng)化學(xué)中的應(yīng)用
下面和大家說(shuō)說(shuō)具體的反應(yīng)類型在流動(dòng)化學(xué)的體系下的應(yīng)用。
01鋰化反應(yīng)
特點(diǎn)：鋰化試劑，極度易燃; 局部過(guò)熱，收率低；超低溫控制能耗大；
連續(xù)反應(yīng)裝備搭建：輸液泵（3臺(tái)）；微混合器(2個(gè))；管式反應(yīng)器(1套)；低溫循環(huán)浴（1臺(tái)，-40oC）；
優(yōu)勢(shì)：收率顯著提高溫度提升至-40oC，能耗降低；副產(chǎn)物有效控制，收率顯著提高；通量達(dá)2.8L/h(~230g/h)；
02硝化反應(yīng)
特點(diǎn)：反應(yīng)放熱劇烈，易沖料；溫度飛溫控制難度大；加料時(shí)間長(zhǎng)；產(chǎn)物碳化；小試中試放大效應(yīng)；
連續(xù)反應(yīng)裝備搭建：輸液泵（2臺(tái)）；微混合器(1個(gè))；管式反應(yīng)器(1套)；循環(huán)浴（1臺(tái)）；
適用體系：混酸體系、酸溶劑體系。
03高溫高壓反應(yīng)
特點(diǎn)：溶劑沸點(diǎn)高；收率低；難純化；
連續(xù)反應(yīng)裝備搭建：輸液泵（1臺(tái)或者2臺(tái)）；T混合器(1個(gè))；管式反應(yīng)器(1套)；加熱浴（1套）；背壓閥（1臺(tái)）。
下圖是我們公司應(yīng)用總監(jiān)王海玉在OPRD期刊中的題目。
今天就和大家先分享這幾個(gè)反應(yīng)類型，這些反應(yīng)類型的初步篩選和小規(guī)模中試都是通過(guò)微混合器和管式反應(yīng)器來(lái)完成。目前這種危險(xiǎn)反應(yīng)用連續(xù)化反應(yīng)裝置來(lái)控制確實(shí)效果很好。
問(wèn)答環(huán)節(jié)
Q:周建 元延醫(yī)藥：氫化反應(yīng)適用嗎？
A:金英澤回答：氫化反應(yīng)用簡(jiǎn)單的微混合器+管反的效果不太好，需要專門(mén)氫化設(shè)備。
Q:范宇紅 常州朗煜總經(jīng)理：OPRD那篇文章，管式反應(yīng)7分鐘，N3環(huán)合釋放一當(dāng)量的氮?dú)猓磻?yīng)量多少？有沒(méi)有可能氮?dú)忉尫胚^(guò)快，發(fā)生危險(xiǎn)？
A:金英澤回答：體系濃度在0.5m，有壓力控制，背壓閥后端會(huì)看到有氣泡釋放，如果濃度太大會(huì)影響反應(yīng)。
Q:劉國(guó)超 前線生物：連續(xù)式的格式試劑制備有沒(méi)有實(shí)現(xiàn)？
A:金英澤回答：目前用微反實(shí)現(xiàn)格式試劑的制備效果不好，可以嘗試CSTR。
Q:聶強(qiáng) 達(dá)得利化工：我對(duì)金總的配件+管反連續(xù)化方案，很感興趣。
A:金英澤回答：微反的設(shè)計(jì)確實(shí)需要根據(jù)自己反應(yīng)類型去設(shè)計(jì)，商品化的微反有一定的局限性。
Q:范宇紅 常州朗煜總經(jīng)理：其實(shí)一直想嘗試微反和其他連續(xù)流。但是確實(shí)像您所說(shuō)，前期還是得有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)摸索，有沒(méi)有一些裝置可以在少量投入基礎(chǔ)上，做一些前期探索？
A:金英澤回答：非均相用管反效果不好，用板式微反效果更好。非均相用管反效果不好，用板式微反效果更好。
