2022年發表于《現代化工》的文獻《利普斯他汀的微填充床連續流動加氫》，對利普斯他汀的微填充床連續流動加氫工藝進行了探索。課題組采用微填充床反應器實現了利普斯他汀連續流動加氫合成奧利司他，相較于傳統高壓加氫釜工藝，連續流動加氫工藝節約鈀催化劑80%，產率提升 5%。歐世盛H-Flow 全自動微反應加氫儀在研究中被用作利普斯他汀微填充床連續流動加氫合成奧利司他的核心反應設備，為整個連續加氫工藝的開展提供了硬件支撐。

H-Flow全自動微反應加氫儀

H-Flow基于微反應加氫技術，將高純氫氣與連續流動的反應物在裝有催化劑的微填充柱內混合并發生反應，結合全流程自動控制、在線實時檢測、樣品自動采集功能讓加氫反應從此變得安全、高效、節能。本儀器適用于實驗室內加氫工藝開發及催化劑快速篩選，同時，高通量版可實現通風櫥內加氫產品公斤級定制生產。

01 氫源靈活：

可與氫氣鋼瓶直接連接，也可選配高壓高純氫氣發生器。

02 過程強化:

整個加氫過程全流程控制，避免批次間差異。加氫過程強化，反應時間縮短至3min內。

03 一機多用:

可實現條件篩選mg和g級產品制備及催化劑壽命評價，高通量版本可實現公斤級產品制備。

04 本質安全:

反應器體積小，裝置具有本質安全屬性。設備體積小，可放置在通風櫥內工作。

05 應用廣泛:

200℃反應溫度和10MPa系統工作壓力，適合廣泛的加氫應用。

研究亮點及意義

將微填充床反應器引入利普斯他汀加氫工藝，突破了該反應長期依賴傳統高壓加氫釜的現狀，實現了連續流動加氫的技術創新，同時依托微反應器特性實現體系高效傳質、生產工藝簡化、反應本質安全的多重突破。

該研究豐富了微反應連續加氫技術在醫藥中間體合成中的應用研究，為微填充床反應器在非均相催化加氫反應中的工業化應用提供了實驗數據與理論支撐；為醫藥、精細化工領域的傳統間歇式加氫工藝改造提供了研究思路。

導圖

實驗方法

>>>>材料及設備

材料試劑：采用大邦生物的利普斯他汀庚烷原料液（濃度 50mg/mL，HPLC 純度 85%~88%）及對應標樣、奧利司他標樣。催化劑和氫氣均為工業級。

核心設備：主要包括歐世盛公司的H-Flow -S05 全自動加氫反應儀；以及美國沃特世的E2695 高效液相色譜儀。

>>>>工藝流程

利普斯他汀庚烷溶液經泵輸送至氣液混合器，與氫氣充分混合后進入裝填催化劑的微填充床完成加氫反應；反應液經換熱器冷卻、氣液分離器分離后，直接進入結晶工序，全程采用連續流動模式。為方便前后不同工藝的銜接，優先考查庚烷為溶劑的反應條件。

>>>>分析方法

采用高效液相色譜法（HPLC）檢測產物。奧利司他檢測選用納微C18色譜柱，設定檢測波長195nm、流動相乙腈：水 = 85:15 、柱溫30℃等條件；通過氮氣吹干庚烷、流動相定容、過濾等前處理方式制備樣品，以外標法測定利普斯他汀和奧利司他濃度，并依據對應公式計算反應轉化率與產物產率。

實驗結果

>>>>催化劑篩選

在固定反應條件下，對 4 種不同負載量和載體的鈀基催化劑進行活性篩選，結果顯示 5% Pd/C 與 1% Pd/Al?O?催化活性相當（轉化率 100%、奧利司他純度 91.02%），但 1% Pd/Al?O?具有不易燃、載鈀量低、成本低的優勢，故確定為優秀催化劑。

>>>>工藝參數優化

以 1% Pd/Al?O?為催化劑，通過單因素實驗確定各工藝參數，且所有參數均兼顧反應效率、產物純度、設備成本與安全性。

反應溫度：50℃以上可實現100%轉化，但高溫會導致奧利司他脫羧基反應，降低產物純度；故50℃為優先。

氫化壓力：1MPa 即可實現 100% 轉化率，高于 1MPa 無明顯提升。考慮到安全因素及設備建造成本，選擇反應壓力為 1 MPa。

氫氣利普斯他汀摩爾比：理論摩爾比 2:1 轉化率不足；隨著氫氣利普斯他汀摩爾比增加，轉化率升高，但增至 5∶1時，轉化率反而降低，可能是由于氣體流速增大，縮短了物料停留時間；氫氣利普斯他汀摩爾比為3∶1。

質量空速：0.1~0.3h?1 可100%轉化，空速過低會因停留時間過長降低奧利司他純度，過高則反應不充分。有效為 0.3h?1。

>>>>中試放大實驗

采用 sS50 中試設備將工藝放大 30 倍進行驗證，并與傳統高壓氫化釜工藝參數進行對比，結果顯示：微填充床工藝與高壓釜工藝轉化率均為 100%，但微填充床工藝產率提升至 96.54%、奧利司他純度達 93.03%，顯著優于高壓釜工藝（產率 91.41%、純度 87.78%）。

主要結論

微填充床連續流動加氫工藝可成功實現利普斯他汀向奧利司他的轉化，優化后工藝條件為：氫氣壓力 1MPa、溫度 50℃、庚烷為溶劑、原料濃度 50mg/mL、氫氣 / 利普斯他汀摩爾比 3:1、質量空速 0.3h?1，催化劑為 1% Pd/Al?O?。

相較于傳統高壓加氫釜工藝，該新工藝可節約 80% 鈀催化劑，產物產率提升 5%，且奧利司他純度更高，降低了后續結晶純化的成本與負擔。

微填充床反應器通過強化氣液傳質，實現了反應參數的精確控制，持液體積小使其具備本質安全特性，設備自動化程度高、操作簡便，催化劑固定床形式也便于在線再生，進一步降低催化劑成本。

主要圖表

圖1 利普斯他汀加氫反應流程

表1 不同類型加氫催化劑篩選結果

表2 反應溫度對氫化的影響

表3 反應壓力對氫化的影響

表4 氫氣/利普斯他汀摩爾比對氫化的影響

表5 質量空速對氫化影響

表6 和高壓氫化釜工藝對比

參考文獻

郭遠良，張吉松，彭 瀅，等. 利普斯他汀的微填充床連續流動加氫［J］. 現代化工，2022，42（8）：225-228.